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早在嘉靖初年，各地人民即不断举行武装起义，以反抗明王朝的统治。 嘉靖中叶以后，军费浩繁，财政窘困，赋税与徭役日益加重， 人民的反抗也更为频繁，见于记载的武装斗争不下于四、五十次， 涉及几乎所有省区。起义者以农民为主，盐徒、矿工和散兵游勇也加入了斗争的队伍。 以下是嘉靖初年以来一些规模较大的反抗斗争。
两广人民起义——起义发生于嘉靖元年（一五二二年）七月。 广西起义于十一月间被两广总督张嵿镇压。广东新宁恩平蔡猛三等领导的农民武装众至数万， 连年转战各地，直到一五二四年三月，才被官军镇压而失败， 蔡猛三被杀，被官军杀害和俘虏的反抗者多至一万四千人。
山东矿工起义——一五二二年十一月，山东青州矿工王堂等起义， 转战东昌、兖州二府，进入河南和北直隶地区。次年正月， 在河南杀明指挥赵太等三十余员及官军八百余人。 二月，起义军被提督军务俞谏会河南、山东、保定三方军队围剿，起义失败。
陈卿起义——一五二八年二月，山西潞城县青羊山陈卿等起兵， 执知州，杀伤指挥、知县等官员。 十月，明廷调集山西、河南、山东、北直隶四省官军镇压， 起义军英勇抵抗，终于失败。
师尚诏起义——一五五三年七月，河南柘城盐徒师尚诏聚众数千起义， 攻克归德府及柘城、鹿邑等县。八月，攻围太康县。 九月，师尚诏计划东下取凤阳，兵败于五河县。 十月，师尚诏在山东莘县被擒，遇害，起义失败。 起义军前后攻克府一、州二、县八，震动三省。
陈以明起义——广东新宁、新会、新兴、恩平之间的山区， 多有逃亡者窜入瑶民之中，众至万余，推陈以明为首领， 号“承天霸王”，设将军、指挥等职，数败官军。 一五五六年十一月，起义军被广东巡抚谈恺战败，陈以明被杀。
张琏起义——广东饶平县人陈琏，参加郑八领导的起义，郑八死， 与萧雪峰分领其众，转战汀、漳、延、建及宁都、瑞金等处。 一五六一年九月，义军攻克福建南靖县。根据地设在饶平一带， 明军不敢轻易进犯。一五六二年二月两广总督张臬奏请调兵十万， 与福建、江西官军会同镇压。五月，张琏与萧雪峰都被官军俘获， 起义失败，部众被遣散二万人。
蔡伯贯起义——一五六五年末，四川大足蔡伯贯以白莲教发动起义， 建号“大唐”，旬月之间，连破七州县。 嘉靖四十五年（一五六六年）正月蔡伯贯战败被俘，起义共持续三十六天。
浙赣矿工起义——一五六六年二月，浙江开化、江西德兴矿工起义， 转战徽、宁等处，遂入婺源县。后又转战江西玉山、浙江遂安，闰十月被官军镇压。
李亚元起义——广东人李亚元聚众起义，活动于河源、和平等县， 一五六六年二月，官军出兵十万，才将起义镇压下去。李亚元被俘，义军被杀害俘虏一万零四百人。
赖清规等起义——广东河平县岑冈李文彪、李珍父子、江西龙南县高沙保谢允樟、 下历赖清规，自一五五六年聚众起义，号为“三巢”。一五六六年三方声势相倚， 众且数万；赖清规一支，势力尤强，号称王。广东和平、龙川、兴宁和江西龙南、 信丰、安远六县被起义者扫荡过半。南赣巡抚吴百朋认为， 要镇压这次起义，“兵非三十万，银非百万两不可。” 吴百朋派守备蔡汝兰擒赖清规，义军失败。
以农民为主体的武装起义而外，嘉靖时期还多次发生兵变。 起因或由于月粮减少，或由于将官督役严急，或由于政府剥削加重。 兵变实质上也是人民反抗的一部分。其规模较大者，有以下几次：
一五二四年大同兵变——起因是巡抚都御史张文锦令镇卒在大同城北九十里筑五堡， 并迁徙二千五家镇卒往守。镇卒以无安全保障，不肯服从， 遂在郭鉴领导下发动兵变。八月杀参将贾鉴，又杀张文锦。 明廷派按察使蔡天祐为大同巡抚，安弭军兵。十一月，大同再次兵变。 明廷命兵部侍郎胡瓒、都督鲁纲率师往讨，郭鉴被官府擒斩， 其父郭疤子继起反抗。一五二五年，郭疤子等四十人被蔡天祐捕杀。 一五三三年大同兵变。这年十月，大同总兵官李瑾命镇卒挖濠沟， 督促严急，役卒王福胜、王保等数十人鼓噪兵变，杀李瑾。十一月， 巡抚潘倣逮捕王保等七十余人，杖死十余人。 次年，大同城中管粮郎中詹荣等，又擒捕兵变首领黄镇等九人。
一五三五年辽东兵变——辽东诸卫所，旧制每个军士，佐以余丁三， 每一匹马给牧地五十亩。后来巡抚副都御史吕经减少余丁， 编入均徭册，又尽收牧地入官，士卒深为怨恨。一五三五年三月， 吕经巡视辽阳，命士卒增筑边墙，督役严急，诸军大噪，火烧均徭册， 幽禁吕经。广宁、抚顺士卒也发动兵变。巡按御史曾铣宣布废除吕经的新制， 参加兵变者逐渐减少。七月，曾铣查清辽阳、广宁、 抚顺兵变主要发动者的姓名，在同一天里捕捉数十人。
一五六○年，振武营兵变——振武营是南京尚书张鏊为抗倭而招募的一支军队。 一五六○年二月，因减少月粮，发饷逾期，遂发生兵变， 杀死督储侍郎黄懋官。守备太监何绶许给赏银十万两， 南京兵部侍郎李遂给予免死券，以安抚士卒。 局势稍定，又秘密逮捕兵变为首者二十五人。